Селлсепт капсулы 250 мг 100 штук в Магнитогорске

СеллСепт (CellCept)

Микофенолата мофетил (Mycophenolatis Mofetilum)

иммунодепрессивное средство

Твердые желатиновые капсулы № 1, состоящие из непрозрачного корпуса коричневого цвета и непрозрачной крышечки синего цвета; на корпусе имеется надпись "Roche" черного цвета, на крышечке - "CellCept 250" черного цвета; содержимое капсул - мелкий гранулированный порошок, частично скомковавшийся, от белого до почти белого цвета.

L04AA06. Микофеноловая кислота

Одна капсула содержит:

активное вещество: микофенолата мофетил 250 мг;

вспомогательные вещества: прежелатинизированный кукурузный крахмал - 29.76 мг, кроскармеллоза натрия - 11.90 мг, повидон (К-90) - 5.95 мг, магния стеарат - 4.50 мг;

оболочка: корпус - желатин, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172); крышечка - желатин, титана диоксид (Е171), краситель индигокармин (Е132);

состав чернил: шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), калия гидроксид.

Селлсепт применяют в виде комбинированной терапии с циклоспорином и глюкокортикостероидами.

Взрослые и дети с площадью поверхности тела >1.25 м2 (примерный возраст старше 12 лет);

- профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки почки.

Взрослые:

- профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки сердца;

- профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки печени.

Повышенная индивидуальная чувствительность к ММФ, МФК и другим компонентам препарата.

Дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтранс-феразы - синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).

Одновременный прием с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг, их одновременный прием не изучался).

Дети с площадью поверхности тела <1.25 м2 (примерный детский возраст до 12 лет). Беременность (применение препарата Селлсепт противопоказано во время беременности вследствие его мутагенного и тератогенного потенциала).

Женщины детородного потенциала, не использующие высокоэффективные методы контрацепции. Период грудного вскармливания.

Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (в фазе обострения), одновременный прием ММФ с такролимусом, сиролимусом, с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию.

Применение препарата Селлсепт противопоказано во время беременности и у женщин детородного потенциала, не использующих высокоэффективные методы контрацепции. Перед началом терапии пациентов с репродуктивным потенциалом, как мужчин, так и женщин, необходимо проинформировать о повышенном риске смерти плода и врожденных пороках развития; следует провести консультацию о мерах предотвращения беременности и ее планировании.

Перед началом терапии препаратом Селлсепт у пациенток детородного потенциала должен быть получен отрицательный результат двух тестов на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл; второй тест должен быть проведен через 8-10 дней после первого теста и непосредственно до начала приема препарата Селлсепт .

Повторные тесты на беременность должны проводиться во время стандартных визитов последующего наблюдения. Результаты всех тестов на беременность необходимо обсудить с пациенткой. Пациентки должны быть проинформированы, что в случае наступления беременности им необходимо незамедлительно проконсультироваться с лечащим врачом.

Вследствие мутагенного и тератогенного потенциала препарата Селлсепт женщины детородного потенциала должны использовать два надежных метода контрацепции одновременно (поскольку потенциально возможно снижение концентрации гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов на фоне терапии препаратом Селлсепт ), включая по меньшей мере один высокоэффективный метод, до начала терапии, во время терапии и в течение шести недель после прекращения терапии препаратом Селлсепт , если воздержание от половой жизни невозможно. Ведущим активную половую жизнь мужчинам рекомендуется использовать презервативы во время лечения и в течение как минимум 90 дней после прекращения лечения.

Использовать презервативы должны как мужчины с нормальной репродуктивной функцией, так и мужчины после вазэктомии, поскольку риски, связанные с передачей семенной жидкости, также применимы к мужчинам, перенесшим вазэктомию. Кроме того, женщинам-партнершам пациентов-мужчин рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы препарата Селлсепт .

При пострегистрационном применении у детей пациенток, получавших лечение ММФ в комбинации с другими иммуносупрессантами во время беременности, были выявлены врожденные пороки развития, включая множественные пороки развития.

Наиболее часто отмечались следующие пороки развития:

* пороки развития лица, такие как расщепленная губа, расщепленное небо, микро-гнатия и гипертелоризм глазниц;

* аномалии развития уха (например, аномалия формы или отсутствие наружного/среднего уха) и глаза (например, колобома, микрофтальм);

* пороки развития пальцев (например, полидактилия, синдактилия, брахидактилия);

* аномалии сердца, такие как дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородок;

* пороки развития пищевода (например, атрезия пищевода);

* пороки развития нервной системы (такие как незаращение дужек позвонков).

В медицинской литературе сообщалось о пороках развития у 23-27% живорожденных детей, подвергшихся воздействию микофенолата мофетила во время внутриутробного развития. Для сравнения, риск пороков развития у живорожденных детей составляет приблизительно 2% в общей популяции и приблизительно 4-5% у пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов, получающих лечение другими иммуносупрессантами помимо микофенолата мофетила.

У пациенток, получавших микофенолата мофетил, выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.

По данным медицинской литературы риск у пациентов, получавших микофенолата мофетил, составил 45-49% в сравнении с частотой 12-33% у пациентов, получавших лечение другими иммуносупрессантами после трансплантации солидных органов. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Селлсепт противопоказан в период грудного вскармливания в связи с возможностью серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании.

У крыс ММФ выделяется с молоком. Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно.

Внутрь.

Взрослые

Профилактика отторжения трансплантата почки

Прием препарата необходимо начать в течение 72 часов после проведения операции трансплантации. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Хотя в клинических исследованиях было показано, что доза в 1.5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г) также является безопасной и эффективной, ее преимущества в плане эффективности у больных после пересадки почки не установлены. У больных, получавших 2 г ММФ в сутки, профиль безопасности был в целом лучше, чем у получавших суточную дозу в 3 г. Профилактика отторжения трансплантата сердца

Прием препарата необходимо начать в течение 5 дней после проведения операции трансплантации. Рекомендованный режим дозирования - по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3г).

Профилактика отторжения трансплантата печени

Прием препарата необходимо начать как можно раньше после проведения операции трансплантации (в зависимости от возможности пациента переносить препарат). Рекомендованный режим дозирования - по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).

Дозирование в особых случаях

- При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1300 в 1 мкл крови) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента (см. раздел "Особые указания").

- У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м ) вне ближайшего посттрансплантационного периода следует избегать доз выше 1 г 2 раза в сутки. Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют (см. раздел "Особые указания").

- Коррекции дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется (см. раздел "Фармакокинетика в особых клинических случаях").

Больным, перенесшим пересадку почки и имеющим тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика в особых клинических случаях"). Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.

- У больных пожилого и старческого возраста (>/=65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза равняется 1 г 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени - 1.5 г 2 раза в сутки (см. раздел "Особые указания").

- Дети:

-профилактика отторжения трансплантата почки: у пациентов детского возраста старше 12 лет, перенесших трансплантацию почки, при площади поверхности 1.25-1.50 м2 возможно применение капсул по 750 мг два раза в сутки (суточная доза 1.5 г), при площади поверхности более 1.50 м2 возможно применение капсул по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г); - данные по безопасности и эффективности препарата у больных детского возраста -после пересадки сердца или печени отсутствуют.

Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.

Данные клинических исследований

Основными побочными реакциями, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например, оппортунистических (см. раздел "Особые указания").

Злокачественные новообразования

Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел "Побочное действие"). В контролируемых клинических исследованиях у больных, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0.4-1% больных, получавших ММФ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи (исключая мелано-му) отмечался у 1.6-3.2% больных, злокачественные новообразования других типов - у 0.7-2.1% больных. Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет. Оппортунистические инфекции

Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии (см. раздел "Особые указания"). В контролируемых клинических исследованиях при применении ММФ (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция: ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (13.5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. После пересадки почки сепсис (как правило, связанный с ЦМВ) чаще возникал у пациентов, получавших ММФ, чем у пациентов контрольной группы. У пациентов, получавших ММФ в дозе 3 г, частота случаев сепсиса была выше, чем у пациентов, получавших ММФ в дозе 2 г.

Дети (3 месяца -18 лет)

Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет (N= 100) практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако, такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия встречались чаще (>/=10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.

У больных пожилого и старческого возраста (>/=65 лет) при лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста (см. раздел "Особые указания").

Нежелательные явления, отмеченные у >/=10% и у 3-10% больных, получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования, данные по суточной дозе 2 и 3 мг), в контролируемом исследовании по пересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени.

+---------------------------------------------------------------------------+
¦                    ¦Нежелательные  ¦Нежелательные     ¦Нежелательные      ¦
¦                    ¦явления после  ¦явления после     ¦явления после      ¦
¦                    ¦пе ресадки     ¦пересадки сердца  ¦пересадки печени   ¦
¦                    ¦почки (n=991)* ¦(n=289)**         ¦(n=277)***         ¦
+--------------------+---------------+------------------+-------------------¦
¦Инфекционные¦3-<10% ¦инфекции,      ¦инфекции, сепсис  ¦инфекции, сепсис   ¦
¦и           ¦       ¦сепсис         ¦                  ¦                   ¦
¦паразитарные¦       ¦               ¦                  ¦                   ¦
¦забо левания¦       ¦               ¦                  ¦                   ¦
+------------+-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦Нарушения со¦>/=10% ¦анемия (в том  ¦анемия (в том     ¦анемия (в том числе¦
¦стороны     ¦       ¦числе          ¦числе             ¦гипохромная),      ¦
¦крови и     ¦       ¦гипохромная),  ¦гипохромная),     ¦лейкоцитоз,        ¦
¦лимфатичес- ¦       ¦лейкоцитоз,    ¦лейкоцитоз,       ¦лейкопения,        ¦
¦кой системы ¦       ¦лейкопения,    ¦лейкопения,       ¦тромбоцитопения    ¦
¦            ¦       ¦тромбоцитопения¦тромбоцитопения,  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦экхимозы          ¦                   ¦
¦            +-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦            ¦3-<10% ¦экхимозы,      ¦петехии,          ¦экхимозы,          ¦
¦            ¦       ¦полицитемия,   ¦увеличение        ¦увеличение         ¦
¦            ¦       ¦кровотечения   ¦протромбинового и ¦протромбинового    ¦
¦            ¦       ¦               ¦тромбопластиново- ¦времени,           ¦
¦            ¦       ¦               ¦го времени,       ¦панцитопения,      ¦
¦            ¦       ¦               ¦кровотечения      ¦кровотечения       ¦
+------------+-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦Нарушения со¦3-<10% ¦сахарный       ¦сахарный диабет,  ¦сахарный диабет    ¦
¦стороны     ¦       ¦диабет,        ¦синдром Кушинга,  ¦                   ¦
¦эндокринной ¦       ¦заболевание    ¦гипотиреоз        ¦                   ¦
¦системы     ¦       ¦пара-щитовидных¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦желез          ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦(повышение     ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦уровня         ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦паратиреоидного¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦гормона)       ¦                  ¦                   ¦
+------------+-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦Нарушения со¦>/=10% ¦               ¦ацидоз(метаболиче-¦                   ¦
¦стороны     ¦       ¦               ¦ский или          ¦                   ¦
¦обмена      ¦       ¦               ¦респираторный),   ¦                   ¦
¦веществ и   ¦       ¦               ¦гиперволемия,     ¦                   ¦
¦питания     ¦       ¦               ¦увеличение массы  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦тела              ¦                   ¦
¦            +-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦            ¦3-<10% ¦ацидоз(метабо- ¦алкалоз,          ¦ацидоз             ¦
¦            ¦       ¦лический или   ¦дегидратация,     ¦(метаболический или¦
¦            ¦       ¦респираторный),¦подагра,          ¦респираторный),    ¦
¦            ¦       ¦дегидратация,  ¦гиповолемия,      ¦дегидратация,      ¦
¦            ¦       ¦гиперволемия,  ¦гипоксия,         ¦гиперволемия,      ¦
¦            ¦       ¦увеличение     ¦респираторный     ¦гипоксия,          ¦
¦            ¦       ¦массы тела     ¦ацидоз, жажда,    ¦гиповолемия,       ¦
¦            ¦       ¦               ¦похудание,        ¦увеличение массы   ¦
¦            ¦       ¦               ¦гиперволемия      ¦тела, похудание    ¦
+------------+-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦Нарушения со¦>/=10% ¦головокружение,¦ажитация, тревога,¦тревога,           ¦
¦стороны     ¦       ¦бессонница,    ¦спутанность       ¦спутанность        ¦
¦нервной си- ¦       ¦тремор,        ¦сознания,         ¦сознания,          ¦
¦стемы       ¦       ¦головная боль  ¦депрессия,        ¦депрессия,         ¦
¦            ¦       ¦               ¦головокружение,   ¦головокружение,    ¦
¦            ¦       ¦               ¦гипертонус,       ¦бессонница,        ¦
¦            ¦       ¦               ¦бессонница,       ¦парестезии, тремор,¦
¦            ¦       ¦               ¦парестезии,       ¦головная боль      ¦
¦            ¦       ¦               ¦сонливость,       ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦тремор,           ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦возбуждение,      ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦головная боль     ¦                   ¦
¦            +-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦            ¦3-<10% ¦тревога,       ¦судороги,         ¦ажитация,судороги, ¦
¦            ¦       ¦депрессия,     ¦эмоциональная     ¦делирий,сухость во ¦
¦            ¦       ¦гипертонус,    ¦лабильность,      ¦рту, гипертонус,   ¦
¦            ¦       ¦парестезии,    ¦галлюцинации,     ¦гипестезии,нейро-  ¦
¦            ¦       ¦сонливость     ¦нейропатия,       ¦патия, психоз,     ¦
¦            ¦       ¦               ¦расстройства      ¦сонливость,        ¦
¦            ¦       ¦               ¦мышления,         ¦расстройства       ¦
¦            ¦       ¦               ¦вертиго,          ¦мышления, бред,    ¦
¦            ¦       ¦               ¦головокружение    ¦возбуждение        ¦
+------------+-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦Нарушения со¦>/=10% ¦               ¦амблиопия         ¦                   ¦
¦стороны     +-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦орга-       ¦3-<10% ¦амблиопия,     ¦нарушения зрения, ¦нарушения зрения,  ¦
¦на зрения   ¦       ¦катаракта,     ¦конъюнктивит,     ¦амблиопия,         ¦
¦            ¦       ¦конъюнктивит   ¦кровоизлияния в   ¦конъюнктивит       ¦
¦            ¦       ¦               ¦глаз              ¦                   ¦
+------------+-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦Нарушения со¦3-<10% ¦               ¦глухота, боль в   ¦глухота            ¦
¦стороны     ¦       ¦               ¦ухе, шум в ушах   ¦                   ¦
¦органа слуха¦       ¦               ¦                  ¦                   ¦
¦и           ¦       ¦               ¦                  ¦                   ¦
¦лабиринтные ¦       ¦               ¦                  ¦                   ¦
¦нарушения   ¦       ¦               ¦                  ¦                   ¦
+------------+-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦Нарушения со¦>/=10% ¦               ¦аритмия,брадикар- ¦тахикардия         ¦
¦стороны     ¦       ¦               ¦дия, сердечная    ¦                   ¦
¦сердца      ¦       ¦               ¦недостаточность,  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦перикардиальный   ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦выпот             ¦                   ¦
¦            +-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦            ¦3-<10% ¦стенокардия,   ¦стенокардия,      ¦мерцание           ¦
¦            ¦       ¦мерцание       ¦аритмии           ¦предсердий,        ¦
¦            ¦       ¦предсердий,    ¦(суправентрикуляр-¦аритмии,           ¦
¦            ¦       ¦тахикардия,сер-¦ные и желудочковые¦брадикардия,       ¦
¦            ¦       ¦дцебиение      ¦экстрасистолы,    ¦обмороки           ¦
¦            ¦       ¦               ¦трепетание и      ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦мерцание          ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦предсердий,       ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦суправентрикуляр- ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦ные и желудочковые¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦тахикардии),      ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦остановка сердца, ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦застойная         ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦сердечная         ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦недостаточность,  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦обмороки          ¦                   ¦
+------------+-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦Нарушения со¦>/=10% ¦повышение      ¦понижение и       ¦понижение и        ¦
¦стороны     ¦       ¦артериального  ¦повышение         ¦повышение          ¦
¦сосудов     ¦       ¦давления       ¦артериального     ¦артериального      ¦
¦            ¦       ¦               ¦давления          ¦давления           ¦
¦            +-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦            ¦3-<10% ¦понижение      ¦ортостатическая   ¦артериальный       ¦
¦            ¦       ¦артериального  ¦гипотензия,       ¦тромбоз,           ¦
¦            ¦       ¦давления,      ¦легочная          ¦вазодилатация      ¦
¦            ¦       ¦ортостатическая¦гипертензия,      ¦                   ¦
¦            ¦       ¦гипотензия,    ¦вазоспазм,        ¦                   ¦
¦            ¦       ¦тромбоз,       ¦повышение         ¦                   ¦
¦            ¦       ¦вазодилатация  ¦венозного давления¦                   ¦
+------------+-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦Нарушения со¦>/=10% ¦усиление кашля,¦астма, усиление   ¦усиление кашля,    ¦
¦стороны     ¦       ¦одышка,        ¦кашля, одышка,    ¦одышка, фарингит,  ¦
¦дыхательной ¦       ¦фарингит,      ¦фарингит,         ¦пневмония,         ¦
¦системы,    ¦       ¦пневмония,     ¦плевральный выпот,¦плевральный выпот, ¦
¦органов     ¦       ¦бронхит        ¦пневмония, ринит, ¦синусит, ателектаз ¦
¦грудной     ¦       ¦               ¦синусит           ¦                   ¦
¦клетки и    +-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦средостения ¦3-<10% ¦астма,         ¦апноэ, ателектаз, ¦астма, бронхит,    ¦
¦            ¦       ¦плевральный    ¦бронхит, носовое  ¦носовое            ¦
¦            ¦       ¦выпот, отек    ¦кровотечение,     ¦кровотечение,      ¦
¦            ¦       ¦легких, ринит, ¦кровохарканье,    ¦гипервентиляция,   ¦
¦            ¦       ¦синусит        ¦икота,            ¦пневмоторакс, отек ¦
¦            ¦       ¦               ¦новообразования,  ¦легких, кандидоз   ¦
¦            ¦       ¦               ¦пневмоторакс, отек¦дыхательных путей, ¦
¦            ¦       ¦               ¦легких, усиление  ¦ринит              ¦
¦            ¦       ¦               ¦отделения мокроты,¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦изменение голоса  ¦                   ¦
+------------+-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦Нарушения со¦>/=10% ¦запор, диарея, ¦запор, диарея,    ¦анорексия, запор,  ¦
¦стороны же- ¦       ¦диспепсия,     ¦диспепсия,        ¦диарея, диспепсия, ¦
¦лудочно-    ¦       ¦тошнота и      ¦метеоризм, тошнота¦метеоризм, тошнота ¦
¦кишечного   ¦       ¦рвота, кандидоз¦и рвота, кандидоз ¦и рвота, кандидоз  ¦
¦тракта      ¦       ¦слизистой      ¦слизистой оболочки¦слизистой оболочки ¦
¦            ¦       ¦оболочки       ¦полости рта, боли ¦полости рта, грыжа,¦
¦            ¦       ¦полости рта,   ¦в животе          ¦перитонит, асцит,  ¦
¦            ¦       ¦боли в животе  ¦                  ¦боли в животе,     ¦
¦            ¦       ¦               ¦                  ¦вздутие живота     ¦
¦            +-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦            ¦3-<10% ¦анорексия,     ¦анорексия,        ¦дисфагия, гастрит, ¦
¦            ¦       ¦метеоризм,     ¦дисфагия,гастроэн-¦желудочно-кишечное ¦
¦            ¦       ¦гастроэнтерит, ¦терит, гингивит,  ¦кровотечение,      ¦
¦            ¦       ¦желудочно-кише-¦гиперплазия десен,¦кишечная           ¦
¦            ¦       ¦чное           ¦мелена, стоматит, ¦непроходимость,    ¦
¦            ¦       ¦кровотечение,  ¦эзофагит, потеря  ¦мелена, изъязвление¦
¦            ¦       ¦кандидоз       ¦аппетита, грыжа,  ¦слизистой оболочки ¦
¦            ¦       ¦желудочно-кише-¦вздутие живота    ¦ротовой полости,   ¦
¦            ¦       ¦чного тракта,  ¦                  ¦эзофагит, поражение¦
¦            ¦       ¦гингивит,      ¦                  ¦прямой кишки, язва ¦
¦            ¦       ¦гипер-         ¦                  ¦желудка            ¦
¦            ¦       ¦плазия десен,  ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦кишечная       ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦непроходимость,¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦стоматит,      ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦эзофагит,      ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦потеря         ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦аппетита,      ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦гастрит, грыжа,¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦вздутие живота ¦                  ¦                   ¦
+------------+-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦Нарушения со¦>/=10% ¦               ¦повышение         ¦билирубинемия,     ¦
¦стороны     ¦       ¦               ¦активности        ¦холангит,          ¦
¦печени и    ¦       ¦               ¦лактатдегидрогена-¦холестатическая    ¦
¦желче-выво- ¦       ¦               ¦зы (ЛДГ),         ¦желтуха, гепатит,  ¦
¦дящих путей ¦       ¦               ¦аспартатаминотран-¦повышение          ¦
¦            ¦       ¦               ¦сферазы           ¦активности         ¦
¦            ¦       ¦               ¦(АСТ),            ¦печеночных         ¦
¦            ¦       ¦               ¦аланинаминотранс- ¦ферментов (включая ¦
¦            ¦       ¦               ¦феразы (АЛТ),     ¦аспартатаминотранс-¦
¦            ¦       ¦               ¦билирубинемия     ¦феразу (ACT),      ¦
¦            ¦       ¦               ¦                  ¦аланинаминотранс-  ¦
¦            ¦       ¦               ¦                  ¦феразу (АЛТ))      ¦
¦            +-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦            ¦3-<10% ¦нарушения      ¦нарушения функции ¦желтуха            ¦
¦            ¦       ¦функции печени,¦печени, повышение ¦                   ¦
¦            ¦       ¦повышение      ¦концентрации      ¦                   ¦
¦            ¦       ¦концентрации   ¦щелочной          ¦                   ¦
¦            ¦       ¦щелочной       ¦фосфатазы,        ¦                   ¦
¦            ¦       ¦фосфатазы,     ¦желтуха, повышение¦                   ¦
¦            ¦       ¦гепатит,       ¦активности        ¦                   ¦
¦            ¦       ¦повышение      ¦печеночных        ¦                   ¦
¦            ¦       ¦активности     ¦ферментов (включая¦                   ¦
¦            ¦       ¦печеночных     ¦аспартатаминотран-¦                   ¦
¦            ¦       ¦ферментов      ¦сферазу (ACT),    ¦                   ¦
¦            ¦       ¦(включая       ¦аланинаминотранс- ¦                   ¦
¦            ¦       ¦аспартатаминот-¦феразу (АЛТ))     ¦                   ¦
¦            ¦       ¦рансферазу     ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦(ACT),         ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦аланинаминотра-¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦нсферазу (АЛТ))¦                  ¦                   ¦
+------------+-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦Нарушения со¦>/=10% ¦акне, простой  ¦акне, простой     ¦сыпь, зуд,         ¦
¦стороны кожи¦       ¦герпес         ¦герпес,           ¦повышенная         ¦
¦и подкожных ¦       ¦               ¦опоясывающий      ¦потливость,        ¦
¦тканей      ¦       ¦               ¦лишай, сыпь       ¦труднозаживающие   ¦
¦            ¦       ¦               ¦                  ¦раны               ¦
¦            +-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦            ¦3-<10% ¦выпадение      ¦доброкачественные ¦акне, грибковый    ¦
¦            ¦       ¦волос,         ¦новообразования   ¦дерматит,          ¦
¦            ¦       ¦доброкачествен-¦кожи, грибковый   ¦геморрагии, простой¦
¦            ¦       ¦ные            ¦дерматит,         ¦герпес,            ¦
¦            ¦       ¦новообразования¦геморрагии, зуд,  ¦опоясывающий лишай,¦
¦            ¦       ¦кожи, грибковый¦рак кожи,         ¦гирсутизм,         ¦
¦            ¦       ¦дерматит,      ¦гипертрофия кожи, ¦доброкачественные  ¦
¦            ¦       ¦опоясывающий   ¦повышенная        ¦новообразования    ¦
¦            ¦       ¦лишай,         ¦потливость, кожные¦кожи, кожные язвы, ¦
¦            ¦       ¦гирсутизм,зуд, ¦язвы,             ¦везикуло-буллезная ¦
¦            ¦       ¦рак кожи,      ¦труднозаживающие  ¦сыпь, целлюлит,    ¦
¦            ¦       ¦гипертрофия    ¦раны, целлюлит    ¦отек мошонки,      ¦
¦            ¦       ¦кожи (в т.ч.   ¦                  ¦абсцессы           ¦
¦            ¦       ¦актинический   ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦кератоз),      ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦повышенная     ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦потливость,    ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦кожные язвы,   ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦сыпь           ¦                  ¦                   ¦
+------------+-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦Нарушения со¦>/=10% ¦боли в спине   ¦судороги в ногах, ¦боли в спине       ¦
¦стороны     ¦       ¦               ¦боли в мышцах,    ¦                   ¦
¦скелетно-мы-¦       ¦               ¦мышечная слабость,¦                   ¦
¦шечной и    ¦       ¦               ¦боли в спине      ¦                   ¦
¦соединитель-+-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦ной ткани   ¦3-<10% ¦боли в         ¦боли в суставах,  ¦боли в суставах,   ¦
¦            ¦       ¦суставах,      ¦боли в шее        ¦судороги в ногах,  ¦
¦            ¦       ¦судороги в     ¦                  ¦боли в мышцах,     ¦
¦            ¦       ¦ногах, боли в  ¦                  ¦мышечная слабость, ¦
¦            ¦       ¦мышцах,        ¦                  ¦остеопороз         ¦
¦            ¦       ¦мышечная       ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦слабость       ¦                  ¦                   ¦
+------------+-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦Нарушения со¦>/=10% ¦гематурия,     ¦нарушение функции ¦нарушение функции  ¦
¦стороны     ¦       ¦некроз почечных¦почек (снижение   ¦почек (снижение    ¦
¦почек       ¦       ¦канальцев,     ¦функции почек,    ¦функции почек,     ¦
¦и мочевыво- ¦       ¦инфекции       ¦повышение         ¦повышение          ¦
¦дящих путей ¦       ¦мочевыводящих  ¦концентрации      ¦концентрации       ¦
¦            ¦       ¦путей          ¦кре-атинина       ¦кре-атинина        ¦
¦            ¦       ¦               ¦сыворотки крови), ¦сыворотки крови),  ¦
¦            ¦       ¦               ¦олигурия, инфекции¦олигурия, инфекции ¦
¦            ¦       ¦               ¦мочевыводящих     ¦мочевыводящих      ¦
¦            ¦       ¦               ¦путей             ¦путей              ¦
¦            +-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦            ¦3-<10% ¦альбуминурия,  ¦дизурия,          ¦острая почечная    ¦
¦            ¦       ¦дизурия,гидро- ¦гематурия,        ¦недостаточность,   ¦
¦            ¦       ¦нефроз,        ¦никтурия, почечная¦дизурия, гематурия,¦
¦            ¦       ¦пиелонефрит,   ¦недостаточность,  ¦почечная           ¦
¦            ¦       ¦частое         ¦частое            ¦недостаточность,   ¦
¦            ¦       ¦мочеиспускание ¦мочеиспускание,   ¦частое             ¦
¦            ¦       ¦               ¦недержание и      ¦мочеиспускание,    ¦
¦            ¦       ¦               ¦задержка мочи     ¦недержание мочи    ¦
+------------+-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦Нарушения со¦3-<10% ¦импотенция     ¦импотенция        ¦                   ¦
¦стороны     ¦       ¦               ¦                  ¦                   ¦
¦половых     ¦       ¦               ¦                  ¦                   ¦
¦органов,    ¦       ¦               ¦                  ¦                   ¦
¦молочных    ¦       ¦               ¦                  ¦                   ¦
¦желез       ¦       ¦               ¦                  ¦                   ¦
+------------+-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦Общие рас-  ¦>/=10% ¦астения,       ¦астения,          ¦астения, лихорадка,¦
¦стройства и ¦       ¦лихорадка,     ¦лихорадка, озноб, ¦озноб, инфекции,   ¦
¦нарушения в ¦       ¦инфекции,боли в¦инфекции, боли в  ¦боли в грудной     ¦
¦месте введе-¦       ¦грудной клетке,¦грудной клетке,   ¦клетке, отеки,     ¦
¦ния         ¦       ¦отеки, сепсис  ¦отеки, сепсис     ¦сепсис             ¦
¦            +-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦            ¦3-<10% ¦кисты (в том   ¦кисты (в том числе¦кисты (в том числе ¦
¦            ¦       ¦числе лимфоцеле¦лимфоцеле и       ¦лимфоцеле и        ¦
¦            ¦       ¦и гидроцеле),  ¦гидроцеле), отеки ¦гидроцеле),        ¦
¦            ¦       ¦отеки лица,    ¦лица,             ¦гриппоподобный     ¦
¦            ¦       ¦гриппоподобный ¦гриппоподобный    ¦синдром,           ¦
¦            ¦       ¦синдром,       ¦синдром,          ¦недомогание, боли в¦
¦            ¦       ¦недомогание,   ¦недомогание,      ¦шее                ¦
¦            ¦       ¦тазовая боль   ¦тазовая боль,     ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦бледность кожных  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦покровов          ¦                   ¦
+------------+-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦Лабораторные¦>/=10% ¦гиперхолестери-¦гипербилирубинеми-¦гипербилирубинемия,¦
¦и           ¦       ¦немия,         ¦я, повышение      ¦повышение          ¦
¦инструмента-¦       ¦гипергликемия, ¦остаточного азота,¦остаточного азота, ¦
¦льные данные¦       ¦гиперкалиемия, ¦повышение         ¦повышение          ¦
¦            ¦       ¦гипокалиемия,  ¦концентрации      ¦концентрации       ¦
¦            ¦       ¦гипофосфатемия ¦креатинина,       ¦креатинина,        ¦
¦            ¦       ¦               ¦повышение         ¦гипергликемия,     ¦
¦            ¦       ¦               ¦активности        ¦гиперкалиемия,     ¦
¦            ¦       ¦               ¦ферментов         ¦гипокалиемия,      ¦
¦            ¦       ¦               ¦(лактатдегидроге- ¦гипокальциемия,    ¦
¦            ¦       ¦               ¦назы (ЛДГ),       ¦гипогликемия,      ¦
¦            ¦       ¦               ¦аспартатаминотран-¦гипомагниемия,     ¦
¦            ¦       ¦               ¦сферазы (ACT),    ¦гипофосфатемия,    ¦
¦            ¦       ¦               ¦аланинаминотранс- ¦гипопротеинемия    ¦
¦            ¦       ¦               ¦феразы (АЛТ)) в   ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦сыворотке         ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦крови,гиперхолес- ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦теринемия,        ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦гипергликемия,    ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦гиперкалиемия,    ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦гиперлипидемия,   ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦гиперурикемия,    ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦гипокалиемия,     ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦гипо-             ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦магниемия, гипо-  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦               ¦натриемия         ¦                   ¦
¦            +-------+---------------+------------------+-------------------¦
¦            ¦3-<10% ¦повышение      ¦повышение         ¦повышение          ¦
¦            ¦       ¦активности     ¦активности        ¦активности щелочной¦
¦            ¦       ¦щелочной       ¦щелочной          ¦фосфатазы,         ¦
¦            ¦       ¦фосфатазы,     ¦фосфатазы,        ¦повышение          ¦
¦            ¦       ¦повышение      ¦гипокальциемия,   ¦активности         ¦
¦            ¦       ¦активности     ¦гипохлоремия,     ¦ферментов          ¦
¦            ¦       ¦ферментов      ¦гипогликемия,     ¦(аспартатаминотран-¦
¦            ¦       ¦(гаммаглутамил-¦гипопротеинемия,  ¦сферазы (ACT),     ¦
¦            ¦       ¦транспептидазы,¦гипофосфатемия    ¦аланинаминотрансфе-¦
¦            ¦       ¦лактатдегидро- ¦                  ¦разы (АЛТ)) в      ¦
¦            ¦       ¦геназы (ЛДГ),  ¦                  ¦сыворотке крови,   ¦
¦            ¦       ¦аспартатаминот-¦                  ¦гиперхолестеринеми-¦
¦            ¦       ¦рансферазы     ¦                  ¦я, гиперлипидемия, ¦
¦            ¦       ¦(ACT),         ¦                  ¦гиперфосфатемия,   ¦
¦            ¦       ¦аланинаминотра-¦                  ¦гипонатриемия      ¦
¦            ¦       ¦нсферазы (АЛТ))¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦в сыворотке    ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦крови,         ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦повышение      ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦концентрации   ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦креатинина     ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦сыворотки      ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦крови,гиперка- ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦льциемия,гипер-¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦липидемия,     ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦гипокальциемия,¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦гипогликемия,  ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦гипопро-       ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦теинемия,      ¦                  ¦                   ¦
¦            ¦       ¦гиперурикемия  ¦                  ¦                   ¦
+---------------------------------------------------------------------------+

*(всего n = 1483), **(всего n = 578), ***(всего n = 564)

В трех контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.

Пострегистрационное применение препарата

Инфекции: отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций.

Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов, принимавших Селлсепт, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus - associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки. Со стороны крови и иммунной системы: случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) и гипогаммаглобулинемии наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Аномалии развития: в пострегистрационном периоде зарегистрированы случаи врожденных пороков развития у детей пациенток, принимавших Селлсепт во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами.

Беременность, послеродовые и перинатачьные состояния: у пациенток, получавших ми-кофенолата мофетил, зарегистрированы случаи самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.

Со стороны органов пищеварения: колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок.

Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в контролируемых клинических исследованиях.

Новообразования

Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел "Побочное действие"). Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии. Как и у всех больных с повышенным риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

Инфекции

Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить восприимчивость к инфекциям, в том числе оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом (см. раздел "Побочное действие"). Подобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, гепатита В или С, или инфекции, вызванной по-лиомавирусами. Сообщалось о случаях развития гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или С у больных-носителей вирусов гепатита В или С, получавших имму-носупрессивную терапию. Случаи развития ПМЛ, ассоциированные с JC-вирусом, иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует провести дифференциальную диагностику ПМЛ и рекомендовать консультации невролога.

У пациентов, перенесших трансплантацию почки и принимавших Селлсепт, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus - associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки. Следует проводить мониторинг состояния пациентов, принимающих ММФ, для выявления больных с риском развития нефропатии, ассоциированной С ВК-вирусом. При развитии симптомов нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, необходимо рассмотреть вопрос о снижении иммуносупрессии.

Система крови и иммунная система

Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших Селлсепт в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при применении препарата Селлсепт не известен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы пре-парата Селлсепт или отмены. Однако, у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат.

Пациенты, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга.

При лечении ММФ необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - два раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. Особое внимание следует обратить на возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин (см. раздел "Дозирование в особых случаях"). При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1.3х103/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими пациентами.

В ходе лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями.

Желудочно-кишечный тракт

Прием ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ). Необходимо соблюдать осторожность при применении ММФ у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения. ММФ является ингибитором ИМФДГ, поэтому с теоретической точки зрения, не следует применять его у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).

Взаимодействие

Необходимо соблюдать осторожность при переходе с комбинированной терапии, включающей иммуносупрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, (например, циклоспорин), на терапию препаратами, лишенными данного эффекта, (например, сиролимус и белатацепт) и наоборот. Данный переход может привести к изменению экспозиции МФК. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, оказывающих влияние на печеночно-кишечный цикл МФК,(например, колестирамин, антибиотики) вследствие их способности понижать плазменную концентрацию и эффективность препарата Селлсепт .

Отношение риска и пользы одновременного применения ММФ и такролимуса или сиро-лимуса не установлено. ММФ не рекомендуется применять одновременно с азатиопри-ном, поскольку оба препарата угнетают костный мозг, и их одновременный прием не изучался.

Особые группы пациентов

Препарат Селлсепт противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания.

У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью следует избегать применения доз более 1 г 2 раза в сутки (см. разделы "Фармакокинетика в особых клинических случаях" и "Дозирование в особых случаях").

Коррекция дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако их нужно тщательно наблюдать (см. разделы "Фармакокинетика в особых клинических случаях" и "Дозирование в особых случаях"). Данные по больным, перенесшим пересадку сердца или печени и имеющим тяжелую почечную недостаточность, отсутствуют.

У больных старческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов (см. раздел "Побочное действие").

Обращение с препаратом

Поскольку ММФ в эксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, не следует нарушать целостность капсул препарата Селлсепт . Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата Селлсепт , или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза - просто водой.

При управлении транспортными средствами, работе с машинами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности необходимо учитывать, что препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Данные о передозировке ММФ были получены в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении. В большинстве случаев данных о нежелательных явлениях не зарегистрировано. При передозировке нежелательных явлений дополнительно к нижеописанным не выявлено.

Ожидается, что передозировка ММФ вероятно приведет к чрезмерной иммуносупрессии (как следствие этого к повышению чувствительности к инфекциям) и угнетению костного мозга (см. раздел "Особые указания"). В случае развития нейтропении прием препарата Селлсепт должен быть прекращен или снижена доза препарата (см. раздел "Особые указания"). МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако, при высоких концентрациях МФКГ в плазме (>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.

Ацикловир

При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации МФКГ и ацикловира в плазме, чем при применении каждого препарата отдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препарата конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.

Антациды и ингибиторы протонного насоса (ИПН)

При совместном применении препарата Селлсепт с антацидами (алюминия и магния гид-роксид) и с ингибиторами протонного насоса (лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение концентрации МФК. Однако значительная разница между частотами отторжения трансплантата у пациентов, принимающих препарат Селлсепт одновременно с препаратами ИПН и без таковых, отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на антациды, так как при их приеме одновременно с препаратом Селлсепт концентрация МФК снижается в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приеме препарата Селлсепт с ИПН.

Колестирамин

После применения разовой дозы ММФ 1.5 г у здоровых добровольцев, предварительно принимавшим по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCmфk на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ и препаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию (см. раздел "Особые указания").

Циклоспорин

ММФ не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако циклоспорин влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, что может привести к увеличению AUCmфk примерно на 30% при прекращении приема циклоспорина у пациентов после трансплантации почек, получающих препарат Селлсепт и циклоспорин (по сравнению с пациентами, получающими сиролимус или белатацепт с аналогичными дозами препарата Селлсепт). Напротив, при переходе пациентов с терапии циклоспорином на терапию иммуносупрессантами, не влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, следует ожидать изменение экспозиции МФК.

Телмисартан

Одновременное применение с препаратом Селлсепт приводит к уменьшению концентрации МФК примерно на 30%. Телмисартан оказывает влияние на выведение МФК путем увеличения экспрессии гамма рецептора, активируемого пероксисомными пролиферато-рами, что в свою очередь увеличивает экспрессию и активность гена UGT1А9. Не было выявлено клинических проявлений лекарственного взаимодействия при сравнении частоты отторжения трансплантата и профилей нежелательных явлений у пациентов, получающих препарат Селлсепт с или без сопутствующей терапии телмисартаном.

Ганцикловир

По результатам исследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз ММФ и внутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику ММФ (см. разделы "Фармакокинетика в особых клинических случаях" и "Особые указания") и ганцикловира можно предположить, что одновременное применение этих двух препаратов (конкурирующих в процессе ка-нальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу ММФ не нужно. Если ММФ и ганцикловир (или его пролекарства, например, валганцикловир) применяют у больных с почечной недостаточностью, необходимо тщательно наблюдать больных.

Пероральные контрацептивы

В исследовании при участии 18 женщин с псориазом при одновременном приеме на протяжении 3 менструальных циклов препарата Селлсепт (1 г 2 раза в сутки) с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0.02-0.04 мг) и левоноргестрел (0.05-0.2 мг), дезогестрел (0.15 мг) или гестоден (0.05-0.1 мг), не было выявлено клинически значимого воздействия препарата Селлсепт на концентрации прогестерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Таким образом, Селлсепт не оказывал влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов. Фармакокинетика пероральных контрацептивов не изменялась в клинически значимой степени при совместном применении с препаратом Селлсепт .

Однако во время приема препарата Селлсепт дополнительно к пероральным контрацептивам необходимо использовать и другие методы контрацепции (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

Такролимус

При одновременном применении не выявлено влияния на AUC и максимальную концентрацию (Сmax) МФК у пациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантации почек применение препарата Селлсепт не влияло на концентрацию такролимуса. У больных со стабильным печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного приема ММФ в дозе 1.5 г 2 раза в сутки возрастала примерно на 20%.

Сиролимус

У пациентов после трансплантации почек одновременный прием препарата Селлсепт и циклоспорина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 30-50% по сравнению с пациентами, получающими комбинацию сиролимуса и препарата Селлсепт.

Рифампицин

После коррекции дозы отмечено уменьшение экспозиции МФК на 70% (AUC0-12) У пациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких, рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы препарата Селлсепт для поддержания клинического эффекта при совместном применении.

Антибиотики, приводящие к гибели бактерий, продуцирующих ,бета-глюкуронидазу в кишечнике (например, антибиотики из группы аминогликозидов, цефалоспоринов, фторхинолонов и пенициллинов), могут нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию МФКГ/МФК, что в свою очередь может привести к снижению системной экспозиции МФК. Доступна информация о следующих антибиотиках.

- Ципрофлоксацин или амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК на 54%. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии - исчезает. Клиническое значение этого явления не известно, поскольку изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции МФК.

Норфлоксацин и метронидазол

Применение норфлоксацина в комбинации с метронидазолом снижает AUCo-48 МФК на 30% после однократного приема препарата Селлсепт. При отдельном применении одного из этих антибиотиков такое влияние на системную экспозицию МФК отсутствует.

Триметоприм/сульфаметоксазол

При комбинированном применении с триметопримом/сульфаметоксазолом влияние на системную экспозицию МФК (AUC, Cmax) не отмечалось.

Другие взаимодействия

При одновременном применении пробенецида и ММФ обезьянами отмечалось увеличение AUC МФКГ в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, который также подвергается канальцевой секреции.

Севеламер

Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало Стах и AUС0-12 МФК на 30% и 25%, соответственно. Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, должны применяться через 2 часа после приема препарата Селлсепт, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.

Живые ослабленные вакцины

Не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в

ответ на другие вакцины может быть снижено (см. раздел "Особые указания").

Иммунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы

Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофе-ноловой кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанози-новых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат - важнейший этап биосинтеза гуа-нозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Эффективность

В клинических исследованиях по профилактике отторжения после пересадки почки, сердца и печени Селлсепт применяли в комбинации со следующими препаратами: иммуноглобулином антитимоцитарным, ОКТЗ (ортоклон мышиных моноклональных антител), циклоспорином и глюкокортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантатов

Взрослые

Безопасность и эффективность препарата Селлсепт в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином оценивались у больных после трансплантации почки, сердца и печени.

Дети

Безопасность, фармакокинетика и эффективность препарата Селлсепт в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином у детей после трансплантации почки оценивались в исследовании при участии 100 детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет.

Трансплантация почки

Взрослые

В комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином Селлсепт статистически достоверно снижал частоту развития неэффективности терапии в первые 6 месяцев после трансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе терапии, в дозе 2 г/сутки снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 месяцев после трансплантации почки, но в дозе 3 г в сутки увеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине.

Дети

У детей после трансплантации почки во всех возрастных группах прием препарата Селлсепт (порошок для приготовления суспензии) осуществлялся в дозах 600 мг/м два раза в день (до 1 г два раза в день).

Общая частота случаев гистологически доказанного отторжения к 6 месяцу посттрансплантационного периода была сравнима со значениями данного показателя у взрослых и была сходной в различных возрастных группах. Суммарная частота гибели трансплантата (5%) и летальности (2%) за 12 месяцев после трансплантации была сравнима со значениями, наблюдавшимися у взрослых, перенесших трансплантацию почки.

Трансплантация сердца

Отторжение

Различий в частоте гистологически доказанного отторжения, приведшего к нарушению гемодинамики, в группах препарата Селлсепт и азатиоприна не было.

Выживаемость

По показателю летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ММФ превосходит азатиоприн.

Трансплантация печени

Препарат Селлсепт в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином более эффективно, чем азатиоприн, предотвращал острое отторжение и обеспечивал такую же выживаемость, как азатиоприн.

Доклинические данные по безопасности

В дозах, в 2-3 раза превышающих терапевтические при пересадке почки и в 1.3-2 раза - по сравнению с таковым у пациентов после пересадки сердца, ММФ не стимулировал образование опухолей и не влиял на фертильность самцов крыс.

Два теста на генотоксичность указали на то, что в дозах, оказывающих серьезный токсический эффект, ММФ потенциально способен вызывать хромосомную нестабильность. В других тестах на генотоксичность наличие у препарата мутагенной активности не было выявлено.

В экспериментах по фертильности и репродуктивности самок крыс пероральный прием препарата вызывал пороки развития (в том числе анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства без какого-либо токсического действия на мать. В последующих поколениях потомства влияния на фертильность и репродуктивность не отмечалось.

В исследованиях тератогенности у крыс отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития у потомства (включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию у крыс и пороки развития сердечно-сосудистой системы, почек, эктопия сердца и почек, диафраг-мальные и пупочные грыжи у потомства кроликов) без признаков токсического действия на мать.

В токсикологических исследованиях ММФ на животных основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах и возникали при таком уровне системной экспозиции препарата, который эквивалентен или меньше уровня экспозиции при приеме клинической дозы 2 г в сутки, рекомендованной больным после пересадки почки. Профиль неклинической токсичности ММФ совпадает с нежелательными явлениями, отмеченными в клинических исследованиях у человека, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые для популяции пациентов (см. раздел "Побочное действие").

Фармакокинетические характеристики ММФ изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца и печени. В целом у больных после пересадки почки и сердца фарма-кокинетический профиль МФК одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенесших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 1.5 г, концентрации МФК такие же, как у больных после пересадки почки, получающих ММФ в дозе 1 г.

- Всасывание

После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный преси-стемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита - МФК. Биодоступность ММФ при пероральном приеме, в соответствии с величиной площади под кривой "концентрация - время" (AUCmфk), составляет, в среднем, 94% от таковой при его внутривенном введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения - 0.4 мкг/мл).

В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUCmфk были примерно на 30% ниже, а максимальные концентрации - примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 месяцев после пересадки). Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (AUCmфk) при его применении по 1.5 г два раза в сутки у больных после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%.

При исследовании биоэквивалентности двух пероральных форм выпуска ММФ было показано, что две таблетки по 500 мг эквивалентны четырем капсулам по 250 мг.

- Распределение

Как правило, примерно через 6-12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном применении колестирамина AUCmфk снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции.

В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.

- Метаболизм

МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа гена UGT1A9) с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ обратно превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции с образованием ацилглюкуронида, который обладает фармакологической активностью и возможно является причиной некоторых побочных эффектов МФК (диарея, лейкопения).

- Выведение

После перорального приема радиоактивно меченного ММФ 93% полученной дозы выводится с мочой, а 6% - с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.

Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUCmфk, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.

Распределение МФК зависит от нескольких транспортеров: транспортный полипептид органических анионов (ТПОА) и белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью -2 (БАМЛУ-2). Изоформы ТПОА, БАМЛУ-2, а также белок резистентности рака молочной железы (БРРМ) являются транспортерами, ассоциированными с экскрецией глюкуронида через желчь. Белок множественной лекарственной резистентности -1 также может принимать участие в переносе МФК, но его участие ограничено процессом всасывания. МФК и его метаболиты потенциально могут вступать в реакцию с транспортерами органических анионов в почках.

Фармакокинетика в особых этнических случаях

-В исследовании с разовым приемом препарата у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1.73 м2) AUCmфk была на 28-75% больше, чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы АUСмфкг в 3-6 раз больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью, чем у здоровых добровольцев и пациентов с умеренным поражением почек, что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ. Исследований по многократному введению ММФ при тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.

-У больных с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0-12 для МФК сравнимо с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата может наблюдаться транзиторное увеличение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно, необходимости в коррекции дозы препарата Селлсепт у этих пациентов нет (см. раздел "Дозирование в особых случаях"). Среднее значение AUC0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше, чем у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки.

-У пациентов с первично не функционирующим трансплантатом после трансплантации почки наблюдалось увеличение концентрации МФКГ в плазме крови; кумуляция МФК, если и отмечалась, то в гораздо меньшей степени по сравнению с МФКГ. Больные с поражением печени. У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчевыводящих путей (например, первичный билиарный цирроз) изменения в фармакокинетике МФК и МФКГ нельзя исключить.

-У пациентов детского возраста (=/<18 лет), перенесших пересадку почки, после перорального приема ММФ в дозе 600 мг/м2 два раза в сутки (максимально до 1 г два раза в сутки) AUC для МФК сравнима с таковой у взрослых пациентов после пересадки почки, получающих препарат в дозе 1 г два раза в сутки, в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Значения AUC для МФК не различались между возрастными группами в раннем и позднем трансплантационном периоде.

-У больных пожилого и старческого возраста (>/=65 лет) фармакокинетика не изучалась.

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 30град.С в сухом, защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.